Jean Thomas (Jodie Foster) ist die „Krankenschwester“, Hausherrin im „Hotel Artemis“, einem Untergrund-Krankenhaus, in dem sich in der Zukunft die gefährlichsten Kriminellen von Los Angeles behandeln lassen können. Ins Artemis dürfen nur Clubmitglieder und es herrscht striktes Tötungsverbot, doch an einem Abend, als unter anderem Waffenhändler Acapulco (Charlie Day), Bankräuber Waikiki (Emmy-Gewinner Sterling K. Brown, „American Crime Story“) und Gangsterboss Niagara (Jeff Goldblum) einchecken, ist einer der Patienten nur vor Ort ist, weil er einen anderen töten will.